Departamento de Química Biológica. Facultad de Ciencias Químicas.
U.N.C.



Directores: Dr. Mario Guido

Dr. Diego Golombek (Universidad Nacional de Quilmes)



Colaboradores: Dr. Luis Bellavía

Dra. Agata Carpentieri

Dra. María F. Ceriani

Dr. Horacio de la Iglesia

Dra. Ruth Rosenstein

Dra. Nelia Vermouth

Dr. Marcelo Yanovski (Salk Institute, La Jolla California, EE.UU.)

Dra. Paola Yannielli (Department of Psychology, Smith College,
Massachusetts, EE.UU)



Profesores Invitados: Dra. Carla B. Green

(Department of Biology, University of Virginia,

Charlottesville, Virginia, EE.UU.)

Dr. Ruben Baler (NIMH, National Institutte of Health, 9000
Rockville Pike, Bethesda, EE.UU.)

Categoría: Doctorado de Formación Específica

Características: Teórico - Práctico

Fecha Tentativa de Iniciación: 14/10/02

Fecha Tentativa de Finalización: 26/10/02

Fecha Límite de Inscripción: 30 de Septiembre de 2002.

Nro. Total de Horas: 40

Cupo: 25

Arancel: $ 45



CARACTERISTICAS DEL CURSO
El presente curso de postgrado es un esfuerzo conjunto de las
Universidades Nacional de Córdoba y Nacional de Quilmes y está
dirigido a egresados universitarios en general y a alumnos de la
carrera doctoral. Constará de clases teóricas y seminarios de
discusión sobre los aspectos moleculares, bioquímicos y fisiológicos
de los ritmos biológicos según se detalla en el programa adjunto como
así también de las aplicaciones de la Cronobiología a la vida
cotidiana y en Ciencias de la Salud. Las clases teóricas impartirán
los conocimientos básicos sobre el temario a desarrollar en el
programa mientras que los seminarios constituirán el ámbito de
discusión entre alumnos y docentes sobre los trabajos más relevantes
del área realizados en los últimos años. El curso también contará con
la realización de trabajos prácticos que incluirán la aplicación de
técnicas de Biología Molecular y de registros de comportamiento al
estudio de los ritmos biológicos, como así también tareas de
autorritmometria en voluntarios participantes del curso. Se prevé un
mínimo de 30 h. de clases teóricas y seminarios de discusión y 12 h.
de actividades prácticas. Se proyecta dictar el presente curso cada 2
años en forma alternada entre las Universidades Nacional de Córdoba y
la Nacional de Quilmes.



INTRODUCCION

La vida es un proceso bioquímico cíclico. Una de las razones
fundamentales por la cual el estudio de los relojes biológicos se
hace tan importante, es porque ellos regulan nuestras propias vidas.
Los organismos vivientes son sistemas dinámicos, que varían en sus
comportamientos espontáneos y en su respuesta al medio en forma
dependiente del tiempo. Las funciones fisiológicas, bioquímicas y
conductuales de los seres vivos cambian rítmicamente a lo largo de un
período cercano a las 24 h (circadiano), al mes (mensuales), al año
(circanuales) y/o a las estaciones (estacionales). Un programa
temporal interno ajusta los cambios diarios de estas funciones al
mundo externo y alteraciones de este programa (trabajo en turnos
rotativos, vuelos transmeridianos, envejecimiento, etc.) pueden
llevar a severas patologías, depresiones estacionales e insomnio.

La Cronobiología es la rama de la Biología que estudia la
organización temporal de los procesos biológicos. En las últimas
décadas, se han descripto y analizado fenómenos que oscilan
rítmicamente en los sistemas biológicos tanto en aspectos
conductuales como fisiológicos y bioquímicos. Mas recientemente, un
nuevo abordaje de estudio de los osciladores biológicos, empleando
técnicas de biología molecular, han aportado importantes
contribuciones al conocimiento de los aspectos genéticos de dichos
ritmos. De los estudios realizados surgen pautas importantes para una
mejor comprensión de la naturaleza molecular de los osciladores
celulares que generan dichos ritmos, de la importancia fisiológica de
los mismos y de los mecanismos bioquímicos moleculares que operan en
estos fenómenos.



OBJETIVOS DEL CURSO DE POSTGRADO


La Cronobiología ha presentado en los últimos años un desarrollo
relevante en el marco de las investigaciones biológicas y biomédicas
y es creciente el acercamiento de la medicina clínica a la
problemática cronobiológica. Esta disciplina está sin duda creando
una conciencia particular acerca de la relevancia de los ritmos
biológicos (en particular aquellos de naturaleza circadiana) en pos
de un conocimiento pleno de la fisiología del organismo y del
mejoramiento de la calidad de vida en una variedad de situaciones. La
realización de un curso de postgrado sobre Cronobiología para
doctorandos de nuestras Universidades y de otras casas de altos
estudios, tiene como objetivo fundamental que el alumno se
familiarice con la existencia de los ritmos biológicos y de su
importancia en los procesos fisiológicos que tienen lugar en todos
los seres vivos. Para esto se procurará ahondar en forma detallada en
las bases anatómicas, fisiológicas y bioquímicas de las oscilaciones
biológicas en los vertebrados, particularmente en los mamíferos y
entre ellos el hombre. Se desea también que el alumno se familiarice
con las metodologías con que contamos en la actualidad para el
análisis de los ritmos biológicos y que adquiera criterio para
aplicar estos conocimientos en la práctica. También se encuentra
entre los objetivos fundamentales de este curso visualizar el rol del
sistema nervioso en la generación y mantenimiento de los ritmos
biológicos. De esta manera, y en forma recíproca, se proyecta
utilizar el estudio de dichas oscilaciones biológicas como una
herramienta clave para investigar el funcionamiento del sistema
nervioso. Para esto se enfatizará la aplicación de las herramientas
mas modernas de la Biología Molecular en el estudio de células
nerviosas que conforman los relojes centrales y de otros tipos
celulares que componen los relojes periféricos.



PROGRAMA

Introducción a los ritmos biológicos. Historia de la cronobiología,
pasada y reciente. Evolución de las ideas cronobiológicas.
Homeostasis, reactiva y predictiva. Adaptabilidad de los ritmos
biológicos: ciclos geofísicos y correlatos biológicos. Condiciones
constantes. El ambiente físico. Adaptación y anticipación. Ejemplos
de la naturaleza. El impacto de los ritmos biológicos sobre la
investigación científica.



Origen de los ritmos biológicos. Características y Propiedades de los
ritmos biológicos. Orígenes genéticos. Ejemplos. Existencia de
osciladores endógenos, tipos y grupos, diferencias entre vertebrados
en general. Relojes dominantes y secundarios. Relojes endógenos en
mamíferos, cronobiología humana. Ritmos de corrida libre, naturaleza
endógena. Tipos de ritmos. Los "circa-ritmos". Ritmos circadianos,
infradianos, ultradianos. Otras frecuencias: ritmos anuales,
mensuales, mareales. Período de libre curso y efectos de la luz.
Compensación de temperatura. Componentes endógenos y exógenos de los
ritmos. Evidencia a favor de la existencia de uno o mas relojes
biológicos.

Sincronización del reloj. Concepto de sincronizador o "zeitgeber".
Diversidad de zeitgebers. Efecto de la luz y otros sincronizadores.
Cambios de fase. Reglas de Aschoff. Curvas de respuesta de fase.
Diferencias entre animales diurnos y nocturnos. Modelos de estudio.
Pittendrigh. Sincronización fótica y no-fótica.

Análisis de los ritmos biológicos. Metodología utilizada para la
determinación y análisis de los ritmos biológicos. Demostración de
sincronización. Determinación de período, amplitud y fase. Cambios de
fase. Modelos matemáticos. Análisis estadístico. Interpretación de
actogramas.

Oscilaciones bioquímicas y ritmos celulares. Ritmos bioquímicos como
ciclos límite y estructuras temporales disipativas. Oscilaciones
complejas. Oscilación glicolítica. Enzimas oscilatorias: simple
comportamiento periódico de un modelo alostérico para la glicólisis.
Oscilaciones de los niveles intracelulares del mensajero secundario
AMPc. Modelo para la síntesis periódica y generación de la señal
AMPc. Modelo alostérico. Adaptación a un estímulo constante.
Correlación entre oscilaciones y ondas de AMPc. Oscilaciones de
niveles intracelulares de calcio. Observaciones experimentales.
Modelos de oscilador que requieren variaciones periódicas de IP3.
Modelos basados en la liberación inducida de calcio. Ondas
intracelulares de calcio.

El oscilador mitótico. Modelando el oscilador mitótico que dirige el
ciclo de división celular. El ciclo celular eucariota está comandado
por un oscilador bioquímico. Modelo basado en un modelo de
retroalimentación positiva que involucra kinasas. Cascada de
fosforilación-defosforilación para el oscilador mitótico en células
embriónicas. Arrestamiento del oscilador mitótico.

Sistema circadiano. Fisiología de los ritmos biológicos. Organización
del sistema circadiano. Osciladores. Localización de los osciladores.
Jerarquía de los osciladores. Sistema circadiano en vertebrados.
Diversidad y modelos celulares. Vias eferentes y aferentes. Control
neuroendócrino de la ritmicidad, integración de señales circadianas,
circuitos participantes.

Núcleo supraquiasmático. Localización anatómica. Características.
Diferencias entre especies. Neuropéptidos. Aferencias y eferencias.
Vias de sincronización. Demostración de la existencia del reloj
endógeno. Lesiones. Transplantes. Cultivo de rebanadas de hipotálamo,
de células aisladas. Registros in vivo e in vitro de actividad
eléctrica y otros parámetros. Mecanismos operantes en la
sincronización del reloj. Traducción de señales. Mensajeros
Secundarios y Neurotransmisores. Control transcripcional, Genes de
Expresión Temprana. Genes Reloj. Control post-traduccional.
Interacciones de genes Reloj.

Retina y Glándula pineal, circuito neuroendócrino. Fotoperiodicidad y
ritmos estacionales. Evidencias a favor de la existencia de
osciladores/fotorreceptores. Estudios in vivo e in vitro. Cultivo de
fotorreceptores y pinealocitos. Fotopigmentos. Criptocromos.
Melanopsinas. Participación en la sincronización por luz y control
circadiano. Melatonina. Modelos de mutantes y “knock out”, tau,=

clock. Efecto sobre el sistema circadiano.

Ritmos en plantas e invertebrados. Conservación evolutiva. Ritmos en
unicelulares fotosintéticos. Sincronización en vegetales,
fotopigmentos y fitocromos. Fotoperiodicidad. Ritmos en
invertebrados: ritmos de actividad locomotora y reproductiva.
Localización de osciladores en invertebrados. Fotorrecepción.
Mecanismos de sincronización.

Ritmos en vertebrados. Mamíferos, comportamiento, ciclos hormonales,
aprendizaje y memoria. Fotorreceptores. Receptores extra-oculares.
Relojes extra-NSQ. Aves, reptiles y peces. Control neuroendócrino de
la ritmicidad circadiana.

Origen genético y bases moleculares de la ritmicidad circadiana.
Control genético del comportamiento. Modelos de osciladores.
Elementos Positivos y negativos. Mutantes tau y clock. Identificación
de genes reloj, period, timeless y otros. Control circadiano de la
síntesis de melatonina y neuropéptidos. Efecto de las mutaciones
sobre los ritmos.

Ritmos biológicos en humanos. Determinación de la periodicidad en
distintos parámetros controlados circadianamente. Sueño- vigilia.
Temperatura corporal. Síntesis de cortisol y melatonina. Ritmos
sincronizados y de corrida libre. Vuelos transmeridianos. Trabajo en
horario rotativo. Envejecimiento. Ritmos del comportamiento,
hormonales y psicológicos. Ritmos ultradianos e infradianos. La
relación de los ritmos con la salud humana.

Ontogenia del sistema circadiano. Aparición de la organización
circadiana y determinación de ritmos biológicos con el desarrollo.
Efectos del ambiente. Genes de expresión temprana como marcadores y
sistema de neurotransmisores Sincronización materno-fetal.

Cronofarmacología y aplicaciones biomédicas de la cronobiología.
Cronofarmacodinamia. Cronoterapia. Depresión estacional. Efecto de la
luz.



EVALUACION

La evaluación del curso se realizará mediante la presentación de
monografías individuales sobre un tema específico determinado
previamente.